Seminario de integración Nº 2: NEOPLASIAS

1- Defina las siguientes entidades y coloque un ejemplo en cada una:

Tumores primarios múltiples

 Llamamos tumores primarios múltiples a las neoplasias que se presentan en un mismo sujeto, simultánea o sucesivamente, siempre que respondan a los siguientes criterios: 
• Cada tumor debe tener un definido patrón de malignidad. 
• Se debe excluir cuidadosamente que uno no constituya metástasis de otro. 
• Se espera que cada tumor presente una histología diferente y, si ambos son similares dentro del mismo órgano, que no se pueda demostrar ninguna conexión entre ellos. 
• Cada tumor debe seguir su historia natural y puede presentar una evolución independiente. 
• Cada tumor puede presentarse con síntomas propios o ser un hallazgo en el curso del estudio necesario para el diagnóstico, estadificación o seguimiento del primero, o aun sólo ser hallado post mortem, durante la necropsia. 

Ej: Síndromes MEN (NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES)

* NEM I: o S. de WERNER: tiene adenomas hipofisarios, de paratiroides y de los islotes de Langerhans.

* NEM II A: o S. de SIPPLE: tiene carcinoma medular de tiroides asociado a feocromocitoma.

* NEM II B: carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, y neuromas mucosos.

Falla el gen RET (Receptor para factores Neurotróficos)

Sincrónicos y metacrónicos

Neoplasia sincrónica: es aquella que aparece simultáneamente con la neoplasia índice diagnosticada.

Neoplasia metacrónica: consideran a una neoplasia como metacrónica cuando la misma no estaba presente en la fase diagnostica acompañando a la neoplasia índice.

Ejs: carcinoma de mama contralateral

       Carcinoma de colon

       Osteosarcoma

       Carcinoma de vejiga

       Cabeza y cuello

En todos estos casos pueden ser sincrónicas o metacronicas

Neoplasias familiares

Junto con los síndromes hereditarios de susceptibilidad al cáncer, el cáncer puede aparecer con mayor frecuencia en ciertas familias sin un patrón claramente definido de transmisión. Se ha comunicado que virtualmente todos los tipos frecuentes de cáncer que ocurren esporádicamente también aparecen en formas familiares. Incluyen ejemplos los carcinomas de colon, mama, ovario y cerebro, así como los melanomas y linfomas. Los rasgos que caracterizan los canceres familiares incluyen edad precoz de inicio, tumores que se originan en dos o mas familiares cercanos del caso índice y, en ocasiones, tumores múltiples o bilaterales. El patrón de transmisión de los canceres familiares no es claro. En general, los hermanos tiene un riesgo entre dos y tres veces mayor que individuos no relacionados.

Neoplasias hereditarias

Los cánceres son enfermedades multifactoriales debidas al efecto combinado de factores genéticos y ambientales. Una pequeña proporción, se estima que alrededor del 5% de todos los tumores, tiene un carácter hereditario. Los cánceres hereditarios son la consecuencia de mutaciones germinales en genes concretos que incrementan la susceptibilidad para padecer cáncer. Esta susceptibilidad se transmite entre los miembros de la familia de acuerdo a distintos patrones de herencia. Se hereda la susceptibilidad a padecer cáncer, lo que no implica la certeza de desarrollarlo en todos los casos.


Población de riesgo aumentado de cáncer ( PRI )

Es un subconjunto de la población general de un país, grupos de países o región geográfica que a través de generaciones y un mecanismo genético tiene una incidencia mayor de sufrir cáncer que aquel que correspondería a la expectativa de vida general de ese país, grupo de países o región geográfica.

Síndromes paraneoplásicos en cáncer del tubo digestivo

SÍNDROMES PARANEOPLASICOS: conjunto de síntomas que se producen en un paciente con cáncer y no pueden ser explicados por invasión local,  ni por metástasis, ni por la producción de hormonas por parte de un tumor que nació en un tejido endocrino. En la mayoría de los casos es por elaboración de hormonas ectópicas. A nivel del tubo digestivo los ejs pueden ser:

Hematologicos: cáncer gástrico puede producir POLICITEMIA por elaboración de eritropoyetina

Paraneoplasicos renales: cáncer de colon puede producir GLOMERUNONEFRITIS MEMBRANOSA

Dermatologicos: Acantosis Nigricans : en cáncer gástrico

Endocrinas: tumor carcinoide en intestino puede producir Síndrome carcinoide por elaboración de serotonina.

Estudios cromosómicos y genéticos moleculares en neoplasias.

* Análisis citogenético (cariotipo) nos permite ver translocaciones o amplificaciones típicas de algunos tumores

* PCR. Nos permite detectar mínimas muestras de ADN y amplificarlas, así podemos evaluar mutaciones de genes que pueden predisponer hereditariamente al cáncer, Ej: BRCA 1 y 2, para Mama.

* Análisis de micromatrices de ADN: permite obtener el perfil molecular de las células cancerosas, es decir saber que tipo de proteínas expresan

* Citometría de flujo: técnica que puede medir el contenido de ADN de una neoplasia, a mayor contenido, peor pronóstico.

2- Neoplasias de colon

Establezca la secuencia de cambios morfológicos del epitelio colónico normal al

carcinoma invasor y su relación con la pérdida de genes supresores de neoplasia y las mutaciones de protooncogenes. Defina carcinoma de colon hereditario no polipoide. Establezca la clasificación TNM del cáncer colorectal .Factores ambientales y genéticos en el desarrollo del cáncer colónico.

Predisponentes para cancer de colon

1) Lesiones genéticas: Poliposis Hereditarias (hay fallas del gen APC) inicia secuencia de cáncer de colon del lado izquierdo, CCRHNP (cancer colorrectal hereditario no asociado a poliposis) también llamado S. de Lynch, se da en colon Derecho y aparece a edades más tempranas, hay mutaciones hereditarias en genes de reparación del ADN que lleva a una inestabilidad microsatélite)

2) Dieta:

a) consumo ↑ de colesterol: ésto ↑ la producción de ácidos biliares, los cuales modifican la flora bacteriana, ↑ los anaerobios, y estas bacterias producirían metabolitos carcinogénicos.

b) Falta de consumo de las vitaminas A, C y E que son antioxidantes.

c)Dieta pobre en fibras: porque la mucosa permanece + tiempo en contacto con la materia fecal, así los carcinógenos tienen + tiempo para actuar.

Cáncer de Colon:

EPITELIO NORMAL

MUTACIÓN APC (5)

ADENOMA PRECOZ

MUTACIÓN DE RAS (12)

ADENOMA INTERMEDIO

MUTACIÓN DE SMAD 2 Y SMAD 4  (18)

ADENOMA TARDIO

PERDIDA DEL P53 (17)

ADENOCARCINOMA

TNM para cancer de colon

Tumor primario (T):

Tx: se desconocen las características del tumor primario.

T0: no hay evidencia de tumor primario.

Tis: carcinoma in situ.

T1: invasión submucosa

T2: invasión de muscular propia.

T3: invasión a través de la muscular propia en subserosa o en tejidos pericolónicos no peritoneizados o tejidos perirrectales.

T4: el tumor perfora el peritoneo visceral o la cavidad peritoneal e invade otros órganos o estructuras.

Ganglios linfáticos regionales (N):

Nx: características desconocidas.

N0: no hay metástasis linfoganglionares regionales.

N1: metástasis en cuatro o más ganglios linfáticos pericolónicos o perirrectales.

N2: metástasis en cualquier ganglio linfático a lo largo del curso de un tronco vascular determinado.

Metástasis a distancia (M):

Mx: se desconoce.

M0: no hay metástasis.

M1: hay metástasis.

GRUPOS DE ESTADIO:

Estadio 0: Tis N0 M0

Estadio 1: T1 N0 M0 T2 N0 M0

Estadio 2: T3 N0 M0 T4 N0 M0

Estadio 3: cualquier T, N1, M0 cualquier T, N2, M0

Estadio 4: cualquier T, cualquier N, M1

3- Neoplasias malignas gástricas
Variedades anatomopatológicas. Carcinoma gástrico temprano y tardío. Clasificación. TNM. Epidemiología, factores ambientales y genéticos.

Carcinoma Gastrico

Es + frecuente en varones, después de los 50 años. Es de alta incidencia en Japón. Predisponentes:

1) genéticos: antecedentes familiares, individuos con el grupo sanguíneo A, falla del gen CDH1 (de la E- cadherina) para el difuso y relación con la APF para el intestinal 

2) ambientales: son los + importantes: dieta: consumo ↑ de nitrosaminas, ↓ consumo de frutas y vegetales frescos(por carencia de vitaminas), consumo de alimentos ahumados. Tabaco. Infección por H. pylori.

Según su evolución se dividen:

* GASTRICO PRECOZ: es aquel que afectó mucosa y submucosa , respetando la capa muscular. Si tiene metástasis a ganglios regionales, igual se lo considera precoz. Su importancia reside en que es una lesión potencialmente curable, la sobrevida a los 5 años es de un 95 %.Puede presentar 3 patrones: PLANO, EXOFITICO y EXCAVADO.

* GASTRICO AVANZADO: es aquel que invadió la capa muscular. La sobrevida cae a un 15 % a los 5 años. Presenta los 3 patrones anteriores (PLANO, EXOFITICO y EXCAVADO), aunque puede haber un cuarto que es la linitis plástica: o estómago en bota, consiste en una desmoplasia intensa que borra los pliegues normales, engrosa la pared del estómago en forma difusa (2 a 3 cm de espesor), dándole la consistencia de cuero.

    

SEGÚN SU CRECIMIENTO :pueden ser     

* EN EXPANSION: crecen horizontalmente, retardan la infiltración, lo hacen el exofítico y el plano  

* INFILTRANTE: crecimiento más vertical, avanzan + rápido, mayor riesgo de metástasis. Lo hacen el excavado y la linitis plástica.

HISTOLOGIA: se los puede dividir en:

* CARCINOMA GÁSTRICO BIEN DIFERENCIADO O DE  TIPO INTESTINAL: surge de metaplasias intestinales previas. Tiene crecimiento en expansión . Células con vacuolas apicales de mucina.

* CARCINOMA POCO DIFERENCIADO : TIPO INFILTRANTE GÁSTRICO o DIFUSO: presenta nidos de células en anillo de sello, las cuales tienen vacuolas de mucina que desplazan al núcleo contra la membrana y lo comprimen. Tiene crecimiento infiltrante.

TNM para neoplasias malignas gástricas.

Tumor primario (T):

Tx: se desconocen las características del tumor primario.

T0: no hay evidencia de tumor primario.

Tis: carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasión de la lamina propia.

T1: invasión de lamina propia, mucosa muscular o submucosa.

T1a: invasión de lamina propia o mucosa muscular .

T1b: invasión de la submucosa.

T3: el tumor invade la muscular propia.
T4: el tumor invade la serosa (peritoneo visceral) o las estructuras adyacentes.

Ganglios linfáticos regionales (N):

Nx: características desconocidas.

N0: no hay metástasis linfoganglionares regionales.

N1: metástasis en 1 a 2 ganglios linfáticos regionales.
N2: metástasis en 3 a 6 ganglios linfáticos regionales.
N3: metástasis en 7 o mas ganglios linfáticos regionales.

Metástasis a distancia (M):

Mx: se desconoce.

M0: no hay metástasis.

M1: hay metástasis.

4- Confeccione un listado de al menos cinco neoplasias malignas humanas en las que

esté comprometido un virus .Mencione el mecanismo de la transformación en cada

caso(proteínas virales intervinientes).¿Podrían prevenirse estas neoplasias por medio de vacunas?.

1) HPV: los de mayor riesgo pueden integrarse, producen las proteínas E6 (que degrada al P53), activa telomerasas y E7 ( secuestra la proteína RB y a  p21). Da riesgo de carcinoma de cuello uterino.

2) EBV: requiere varios pasos para llegar al Linfoma Burkit.

1) inmortaliza a la célula por sobreestimulación del BCL-2: esto lo hace por la proteína-1 latente de membrana (LMP-1) ,que además estimula el crecimiento de célula B infectada.

2) debe haber una falla en la Inmunidad celular (LT): por un gen viral: vIL-10 , produce una citocina similar a la IL10.

3) debe haber un factor mitógeno para linfocitos B como el Paludismo, además el gen viral EBNA-2, codifica una proteína nuclear que actúa como factor de transcripción e induce la producción de ciclina D.

4) luego se produce la translocación entre el 8 y el 14

5) por último muta el gen RAS.

3) HBV: produce una proteína x  (HBx)que activa factores de trascripción y transducción de señales que aumentan el crecimiento, además puede integrarse al genoma .Produce carcinoma hepatocelular.

4) HCV: no es claro su mecanismo , al ser ARN , no se integra. Produce carcinoma hepatocelular.

5) HTLV1: produce la Leucemia Humana de cel T del adulto. Infecta CD4, contagio similar al HIV, es un retrovirus. Su gen tax, estimula la transcripcion de genes a del linfocito: Fos, e inactiva la producción de la proteína p16 y también provoca inestabilidad del genoma.

5- Explique los mecanismos por los que las neoplasias dan metástasis  preferencialmente por una vía linfática o hemática. Y por qué existen órganos  blanco de las mismas ( ej. Glándulas suprarenales en el cáncer bronquial o tejido óseo en el prostático).

La metástasis es una compleja serie de pasos en los que las células cancerosas dejan el sitio del tumor original y migran a otras partes del cuerpo a través del torrente sanguíneo o el sistema linfático.

Pasos de la metastasis: 

1. Perdida de proteínas de unión (cadherinas).
2. El tumor produce receptores para laminina (se encuentra en la membrana basal unida a colágeno tipo IV).
3. Se moviliza al colágeno IV y produce enzimas que degradan la matriz extracelular (colagenasas, estromalisina, catepsina C, metaloproteinasas).
4. Se libera factor autocrino de motilidad, y atrae por quimiotaxis a otras células cancerígenas.
5. Las células tumorales embolizan.
6. Se detienen ya que encuentran receptores en el endotelio de un órgano o son atraidas por GF.
7. Extravasación al parénquima del órgano.
8. Proliferacion y liberación de VEGF para angiogenesis.

La angiogénesis tumoral es la proliferación de una red de vasos sanguíneos que penetra en crecimientos cancerosos, suministran nutrientes y oxígeno y producen la eliminación de productos de desecho. La angiogénesis tumoral en realidad comienza con células de tumores cancerosos liberando moléculas que envían señales al tejido circundante normal del huésped. Esta señalización activa ciertos genes en el tejido huésped que, a su vez, producen proteínas para estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

6- Medidas de Prevención del Cáncer: ejemplos

Disminuir el consumo de grasas.

Aumentar el consumo de frutas y vegetales frescos (aporta vitaminas antioxidantes).

No consumir alimentos ahumados.

No consumir alimentos muy calientes.

Peso saludable, combatir la obesidad.

Realizar actividad física.

Abandonar el tabaco.

Consumo moderado de alcohol.

No exponerse al sol en horarios peligrosos, uso de protectores.

Evitar el contacto con determinados agentes químicos cancerígenos o de los que no se tiene la seguridad de que no provocan cáncer.

Si es madre, amamantar durante por lo menos 6 meses.

Vacunas: Contra la Hepatitis B y contra HPV.

Consulta precoz en caso de historia familiar de neoplasias.

Tratamiento y control de las inflamaciones crónicas (principalmente en aparato digestivo).

Preventivos y/o diagnostico precoz

Pap de cuello uterino en mujeres a partir de inicio sexual.

Mamografía.

En el hombre Psa a partir de los 50 años.